衰老预示机体组织老化,衰老细胞可以被免疫系统所清除,从而避免细胞癌变。但衰老细胞会随着年龄的增长而积累。作为机体的一部分,免疫系统本身也会老化。衰老的免疫系统包括伴随胸腺退化的幼稚T细胞减少,和成熟CD4/CD8 T淋巴细胞的积累。与年轻人相比,在受到抗原刺激后,老年人的免疫系统主是是因为免疫储备减少导致的免疫效率降低。癌症发病率随年龄增长而增加。因为化疗副作用风险,老年癌症患者更为谨慎使用化疗。靶向免疫检查点的免疫治疗,如PD-1和PD-L1,最近已成为癌症领域中的一种新型治疗药物,与化学治疗相比,其应答率更高且相对副作用小。那么临床老年患者疗效怎么样?副作用能不能受得了?一、免疫系统的淋巴细胞衰老随着衰老成熟T细胞不断累积。T细胞分化为记忆表型过程中,CD28和CD27的表达逐渐降低。在个体水平上,CD28+/ CD27+在整个CD4和CD8淋巴细胞亚群中的比例会随着年龄的增长而降低。据估计,幼稚的T细胞库(CD28+/CD27+)每年减少3%。此外,晚期分化的T细胞具有类似NK的行为。它们通过非MHC介导的相互作用识别细胞,且在高度分化的T细胞中表达其它NK受体KLRG1,NKG2D和NKG2A。T细胞的衰老和衰竭是两个不同的过程。分化成熟的T细胞丧失增殖能力(Ki-67,CFSE),但保留原有的免疫功能。与年轻人相比,老年人的CD4和CD8 T细胞在超抗原刺激后,其免疫功能是相同的或有时还会增加,这表明衰老过程中,尽管其幼稚T细胞较年轻状态时明显减少,免疫系统中的效应型记忆T细胞仍然能够持续发挥作用。在日本人群中,已经证明此类CD4+T细胞在110岁以上人群中的功能和细胞毒性明显更高。二、年龄相关的免疫缺陷从老年流行病学数据中,大家常认为是老年人免疫力下降导致的心血管疾病和癌症增加,但文献中并没有足够的科学证据。心血管疾病的发病率与白细胞染色体端粒的长度有关。较短的白细胞端粒长度易出现心血管疾病事件。伴随着人的成长,免疫系统无法将体内自我抗原与非我抗原区分开来,从而导致自身免疫增强,甚至自身免疫性疾病。随着年龄的增加,免疫性甲状腺炎和关节炎的发病危险性明显增加,这与衰老的T细胞不断累积有关。由于高度成熟T细胞采用非特异性方式识别其靶标,因此它们对自身抗原阳性的细胞可能变得更为敏感。临床上观察到针对老年癌症患者PD-1和PD-L1免疫治疗出现严重的副作用,应该考虑与激活自身免疫有关。随着年龄的增长,癌症发病率的增加可能间接暗示了免疫监测会因衰老而减弱,但这并不没有科学依据。实验发现,老年人的CD4调节性T细胞(T-REG)以及其他免疫细胞如MDSC水平并没有减少。有报告显示,与年轻组相比,老年肺癌患者外周血单核细胞中,分化成熟的(CD28-CD57+)T细胞要比幼稚(CD28+)CD8-T细胞多得多。而且意外发现一些CD57+CD8-T细胞表达CD28。肿瘤免疫治疗中CD28T细胞具有重要功能,而在对肺癌患者进行抗PD-1/ PD-L1治疗后,发现CD28 + CD8-T细胞具有高度增殖性(Ki67 +),并且伴有CD28的表达。三、T细胞功能障碍和癌症肿瘤细胞表达T细胞上的抑制性分子抑制了T细胞抗肿瘤免疫力。正常生理状态下,T细胞活化后,T细胞生理性表达抑制性受体,以负调控T细胞活化和增殖。面在癌症和慢性感染等慢性抗原暴露条件下,这些抑制性受体在T细胞上不断积聚而导致免疫失活。这种作用是通过直接或通过T细胞活化T细胞所必需的共刺激分子CD 28对TCR-CD3进行去磷酸化来实现的。CTLA-4和PD-1是目前发现两个主要的免疫检查点抑制性受体。TLA激活后,CTLA-4迅速出现,PD-1主要在激活后聚集在外周T细胞中。在癌症患者中,与外周血相比,PD-1和其他抑制性受体(TIM-3,LAG-3)在肿瘤微环境中的淋巴细胞中过表达。PD-1是目前的明星抗体,因为靶向PD-1及其配体PD-L1的单克隆抗体在许多癌症治疗适应症中均获得成功。四、老年癌症免疫治疗进展1.肿瘤免疫治疗概述自从PD-1 / PD-L1和CTLA-4抑制剂的临床疗效得到证实以来,这些免疫治疗不断得到确认和广泛应用。目前已在20多种癌症中观察到明确的客观临床反应,并已获批19种临床适应症(黑素瘤,NSCLC,肾细胞癌,膀胱癌,乳腺癌,霍奇金淋巴瘤,食管癌,MSI-H等)。抗PD-1和抗PD-L1代表具有最多临床适应症的免疫调节抗体,目相关进展最为迅速。截至2019年底,有2975项单独或与联合其他疗法的临床试验。七种抗目前,全球目前已有7种PD-1抗体和2种抗PD-L1抗体上市。第二代免疫治疗主要是多种免疫调节剂联合(即抗PD-(L)1和抗CTLA-4),或联合传统治疗(化疗,放疗,抗血管生成靶向治疗等)。这些治疗最初为在二线或三线治疗获得了成功,目前一线免疫治疗临床试验也获得了广泛成功。经过长期随访,免疫治疗的许多患者,如黑色素瘤、非小细胞肺癌、透明细胞、肾癌,其免疫可长期应答。这些患者总的5年生存率显着提高,其中有一些可认为是治愈。PD-L1的表达或微卫星不稳定状态允许在某些适应症中选择用于这些治疗的患者,但这些生物标志物仍不完善,新的生物标志物仍处于探索阶段。目前许多生物标志物正在临床评估(肿瘤突变载荷、IFN、肿瘤微环境中免疫检查点抑制因子表达、肠道菌群、肿瘤微环境浸润CD8+T细胞表达等)。从全球大量的临床来看,PD-1/PD-L1轴抑制剂的免疫治疗具有良好的耐受性。与化疗相比,免疫治疗相关3级和4级副作用的发生率更低。2.老年肿瘤免疫治疗临床疗效文献数据显示老年疫苗免疫反应率低,且伴有年龄相关免疫衰老,因此推测老年人对针对免疫检查点的免疫治疗(抗PD-1/PD-L1、抗CTLA-4)可能会疗效不佳。但实际上,在大多数已发表抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4的免疫治疗研究和荟萃分析中,通过统计各种临床疗效指标总生存期,无复发生存期,RECIST反应)发现,在非小细胞肺癌、透明细胞肾癌、黑色素瘤、头颈癌中,年龄在65至75岁之间的患者与65岁以下的患者疗效并没有区别。但是,对于75岁以上的肿瘤患者,目前仍然存在争议。临床在肺鳞癌或肺腺癌、转移性肾透明细胞癌和食管鳞癌患者的Ⅲ期临床试验中上,有报道发现了PD-1 / PD-L1治疗的抗药性。但其他NSCLC免疫治疗试验发现,抗PD-1治疗对70或75岁以上的肿瘤患者仍然有效。此外,在转移性黑色素瘤、晚期膀胱癌的肿瘤患者中,并没观察到这些治疗有明显的年龄限制,临床数据显示70岁以上或75岁以上受试者的临床疗效与年轻患者基本一样。更为有趣的是,已有报道在90岁以上的转移性黑色素瘤患者患者中使用抗PD-1或抗PD-1和抗CTLA-4的组合治疗后仍然有临床疗效。因此,75岁以上人群对免疫治疗的有效性在临床上应该根据不同癌种进行区别对待。此外,由于临床试验的入选排标准中,通常要求患者需要良好的体力状态、正常的肝肾功能以及无自身免疫性疾病,老年患者通过被排除在临床试验之外。这些现状导致75岁以上人群仍需通过临床的进一步应用。最近在转移性黑色素瘤免疫临床试验研究表明, 60-80岁的老年患者抗PD-1治疗可能更为有效。为解释这种现象,研究人员在用抗PD-1治疗的老年小鼠和黑色素瘤患者中都发现CD8+T细胞与调节性T细胞比率的增加。老年受试者对免疫治疗更为有效的另一种推测是由于长期暴露于环境致癌物,这些老年患者的肿瘤细胞包含更多的突变或新抗原。据报道在大细胞淋巴瘤治疗过程中,T细胞与针对CD19分子的抗体片段(scFv)组成的受体(CAR T细胞)一起使用时,老年患者较年轻受试者的临床有效率差不多,但临床CR率更高(62%比46%)。3.老年肿瘤免疫治疗的安全性总体而言,与普通人群或年轻患者相比,接受免疫治疗的老年患者并没有更高的一般或严重的不良事件(尤其是3级或4级)。在大量抗PD-1 / PD-L1、抗CTLA-4的单一治疗和抗PD-1与抗CTLA-4联合治疗的各种临床试验中,老年肿瘤患者的不良事件增多的报道并不多。一些研究报告,抗PD(L)-1和抗CTLA-4的免疫疗法中,超过80岁老龄患者的毒副反应略有增加。免疫超进展是临床需要重视的问题,在不同研究中,免疫超进展的发生率取决于不同肿瘤类型和报道。尽管这些研究的结果分歧很大,但年龄是免疫超进展的高风险因素成为大部分临床研究的共识。此外老年患者免疫治疗的副作用发生率并没有显著升高,但由于老年基础疾病和功能储备降低因素,这些副作用对老年人的生存影响可能更为明显,在应用过程中应该重视对老年基础疾病的管理。总之可以肯定的是老年人针对阻断PD-1/PD-L1免疫治疗的毒性比化疗低,临床应用的安全性是有保证的。五、老年肿瘤免疫治疗问题与展望目前研究表明,老年肿瘤患者的免疫治疗疗效是确切的。随着患者年龄的增长,毒副反应并没有明显增加。在年龄上,75岁以下患者的临床疗效已得到充分证明。目前老年肿瘤免疫治疗存在的问题主要有,第一,超过75岁的疗效存在一定的争议。老年患者对不同类型肿瘤的治疗反应也存在差异,需要进一步临床观察。第二,关于老年患者的临床数据并不多,大部分临床研究将老年患者排除在外,年龄相关免疫治疗数据大部分也是通过回顾性研究获得,且老年患者例数偏少。第三,定义老年人的年龄范围因不同研究(年龄在65至75岁之间)而存在差异,这也使荟萃分析变得更为困难。因此,在临床研究中,不能简单地按年龄来区分,而应按照统一的标准(PS评分:0-1)来选择老年患者,从而更为科学地排除基础疾病严重的患者。同时通过合理老年医学评估来设计临床试验,将有助获得关于老年肿瘤患者免疫治疗的临床数据。由于临床试验严格的纳入标准,导致老年患者统计数据更偏向健康老年患者,与老年的真实世界存在明显的距离。因此,临床真实世界研究的数据更有价值。一项肺癌免疫治疗真实世界研究发现,70岁以上的患者的总生存率时间和无进展生存时间均较年轻患者短,两组之间的毒性相同。明确老年人年龄标准及老年医学标准来评估临床数据、开展针对老年患者的临床试验等工作将为老年肿瘤患者的免疫治疗提供更多的循证医学证据。
根据2019年国家癌症中心最新发布的数据显示,食管癌目前是我国发病率第6位、死亡率第4位的恶性肿瘤。食管癌需多学科共同参与诊疗,近年来在各个学科的努力下,取得了长足的进步,现在简要介绍下相关的进展。一、食道早癌的内镜切除术食道早癌的内镜切除术(ER)包括内镜下黏膜切除术(EMR)和内镜下黏膜下剥离术(ESD)。ER的适应症是根据淋巴结转移的风险决定的。原位癌或局限在黏膜固有层的食管早癌很少出现淋巴结转移,因此,ER是这些食管早癌的适应症。据报道,侵袭粘膜肌层的和浸润到粘膜下层(低于肌层粘膜以下<200μm)的食管鳞癌(SCC)患者淋巴结转移发生率分别为9.3%和19.6%。这些病变被认为是ER的相对适应症。但是对于cT1bN0M0食管鳞癌接受ER后的治疗如何选择,目前仍存争议。最近,日本临床肿瘤学小组报道了一项II期研究(JCOG,0508)试验结果,旨在评估ER和CRT联合治疗cT1bN0M0 SCC患者的疗效和安全性。该研究招募了肿瘤大小≤5 cm,周长≤3/4的cT1bN0M0 SCC患者。他们根据病理结果将患者分为三组:A组包括74例pT1a切除切缘阴性且无血管侵犯的患者,B组包括87例切缘阴性的pT1b或血管侵犯的pT1a患者,C组包括15例切除切缘阳性的pT1b患者。A组仅单纯随访。B组患者接受预防性CRT, 放疗方案:包括瘤床及淋巴结引流区,剂量41.4 Gy / 23次,CF同步化疗;C组接受50.4 Gy / 28 次,局部加量9Gy,的确定性CRT,并增强了9 Gy的原发灶。结果显示B组90.7%3年总生存率,ER后进行CRT是cT1bN0M0鳞癌是有效的食管保留治疗方法。二、临床 I期(cT1bN0)SCC的治疗选择食管根治术是全世界临床 I期SCC的标准治疗方法。拒绝手术患者考虑选择CRT。但当前日本正针对适合手术T1bN0 SCC开展CRT与单纯手术的对比研究。JCOG9708 II期临床试验针对临床I期SCC进行CRT治疗,其2年和5年总生存率分别为93%和76%,与食管根治术相当。最近更新食管切除术与CRT对比的JCOG0502试验结果显示CRT组的3年和5年总生存率分别为93.1%和85.5%,而手术组分别为94.7%和86.5%,表明CRT与食管根治术相比,结果毫不逊色。三、局部晚期可切除SCC的新辅助治疗大量临床数据表明,局部晚期可切除SCC单纯手术的疗效并不令人满意。JCOG9907试验比较了临床II / III期SCC患者术前CF +食管切除术与食管切除+术后CF的比较,试验表明,术前化疗组的总生存期明显优于术后化疗组,因此CF新辅助化疗也是日本II / III SCC的推荐。CROSS试验比较了单独手术与40 Gy放疗联合TP同步新辅助CRT并随后手术的疗效,结果表明术前CRT是局部晚期可切除SCC患者的金标准;新辅助CRT组中,食管鳞癌有49%的PCR率。对于这么高PCR率的食管鳞癌患者后续是否需要进行手术,目前有一个SANO Ⅲ临床试验正在进行,通过超声内镜及PET/CT进行临床监测,而避免手术的可行性。四、可手术食管癌根治性放化疗后复发的挽救性手术拒绝手术或不适合手术的食管癌患者,根治性同步放化疗是食管癌根治术的替代方案。在JCOG0502试验接受同步放化疗患者中,有21例(13.2%)复发后接受了挽救性手术,但有严重的手术并发症,有文献报道,大于60 Gy的高剂量是术后肺部并发症的重要诱因。面RTOG 9405试验比较了食管癌患者使用大剂量(64.8 Gy)与标准剂量(50.4 Gy)的食管癌局部率、生存率和毒副反应,结果表明高剂量并没有生存获益。因此,基于上述结果,改良RTOG方案进行了50.4 Gy剂量的同步放化疗方案,51例患者中有36例(70.6%)完全缓解,一年和三年总生存率分别为88.2%和63.8%。进行挽救食管切除术的8例患者均无死亡。这一结果表明,50.4 Gy剂量的同步放化疗方案对于后续复发进行挽救性手术是有前途的一种选择。 五、初治无法切除SCC的手术转化随着化疗的进步和手术新技术的发展,以前认为无法切除的食管癌病例,现在可在治疗后切除,从而实现临床手术转化。目前临床治疗转化对食道癌患者的临床意义仍不清楚。日本一项多中心II期临床试验正在评估DCF诱导化疗后转化手术对初治无法切除局部晚期食管食管鳞癌的安全性和有效性。诱导DCF诱导化疗后,如果可切除,则进行根治性手术;如果不可切除,则进行CRT。入组的48例患者中有20例(41.7%)接受了转换手术,其中19例(39.6%)获得了R0切除。除接受转化手术的患者外,还有4例(8.3%)在CRT后临床完全缓解,入组患者的1年总生存率为67.9%。结果表明,对于局部晚期不可切除的SCC患者,采用DCF诱导化疗后手术治疗也是一种有希望的策略。六、食管癌外科手术进展世界范围内,胸和或腹腔镜联合食管癌切除(MIE)越来越多。根据日本胸外科协会的年度报告,2015年日本对1036例表面癌患者(51.3%)和1734例晚期癌症患者(42.0%)采用了MIE。两项随机对照试验对MIE和开放式食管切除术(OE)的疗效进行比较,MIE头2周内以及住院期间的肺部感染明显低于OE,OE和MIE在无病生存或总体3年生存率方面没有差异。纵隔镜辅助的经食管穿刺食管切除术(MATHE)代表了另一种MIE选择,MATHE是一种侵入性较小的选择,通过使用单切口腹腔镜手术设备从颈部创口插入纵隔镜,克服了纵隔淋巴结清扫术不足,藤原等报道说,新型MATHE切除的纵隔淋巴结的中位数为21,R0切除率达到95%。60例患者中有4例发生了术后肺炎(6.7%)。机器人辅助食管癌切除术(RAMIE)前临床又一微创手术进展,ROBOT试验对RAMIE与开胸胸段食管切除术(OTE)进行了比较,RAMIE组的总并发症发生率显着低于OTE组(59%对 80%,P=0.02)。值得注意的是,RAMIE组的肺部并发症(32%对58%,P= 0.005)和心脏并发症(22%对47%,P=0.006)均显着低于OTE组。尽管这项研究为使用RAMIE改善食管切除术的近期疗效提供了证据,但RAMIE相对于常规MIE的益处尚不完全清楚,其成本效益经常受到挑战。需要进一步研究以阐明RAMIE相对于MIE的优势。七、食管癌的免疫检查点抑制剂治疗免疫检查点抑制剂开启了免疫治疗的新纪元。2019年,KEYNOTE-181、ATTRACTION-3、ESCORT三大研究结果相继发布,一致显示免疫治疗相比化疗具有优效性,确立了免疫治疗在食管癌中二线治疗的地位。2020美国国家综合癌症网络(NCCN)指南和2020中国临床肿瘤学会(CSCO)指南也对免疫治疗进行了更新,均推荐帕博利珠单抗作为PD-L1 CPS≥10的晚期食管鳞癌患者的二线治疗方案。2020 ESMO公布了KEYNOTE-590研究结果,这是全球首个免疫一线治疗局部晚期或转移性食管癌的III期临床研究。KEYNOTE-590共入组749例未曾接受药物治疗的不可切除局部晚期或转移性食管癌患者,随机给予帕博利珠单抗+顺铂+5-氟尿嘧啶(5-FU)和顺铂+5-FU一线治疗。结果显示,帕博利珠单抗联合化疗一线治疗组患者客观缓解率(ORR)(研究者评估)达45%,相比化疗组(29.3%)显著提高(P<0.0001),中位生存时间从9.8月提到至12.4月,PD-L1 CPS≥10的患者,研究组的中位OS13.5月,较对照组的9.4月明显提高。2019ASCO发布的新辅助放化疗联合Avelumab治疗可切除的局部晚期食管及食管胃交界癌pCR率达43%。2019ESMO发布的Ⅱ期研究显示,新辅助放化疗联合帕博利珠单抗治疗局部晚期食管鳞癌原发灶pCR率达46.1%,1年OS达82.1%。目前,同步放化疗联合免疫治疗不可切除食管癌的多项临床试验正在进行,相关数据值得期待。结论食道癌的治疗具有挑战性,需要采取多学科诊治(MDT)来改善结果。进一步和正在进行的临床试验的结果将有助于为不同阶段食管癌诊断与治疗建立最合适多学科策略。
食管癌是最具「中国特色」的肿瘤。我国食管癌组织学类型以鳞癌为主(>90%),与欧美国家食管癌以腺癌为主(约 70%)大不相同。因此临床实践中,和国外指南相比,《CSCO 食管癌诊疗指南》更符合我国国情。2020 版《CSCO 食管癌诊疗指南》已于 5 月 10 日正式发布,更新的最大亮点是明确了免疫治疗在晚期食管癌二线及以上的治疗地位。这些药物为什么被推荐?本文为您做一详解。CSCO食管癌诊疗指南:晚期食管癌二线治疗纳武利尤单抗开创食管癌二线免疫治疗先河临床研究:ATTRACTION-3ATTRACTION-3 研究是一项多中心随机全球性研究,入组一线氟尿嘧啶和铂类治疗后进展或不耐受的晚期食管鳞癌患者,评估纳武利尤单抗对比化疗(多西他赛或紫杉醇)的疗效和安全性。患者主要来自亚洲(约 96%)。与化疗组相比,纳武利尤单抗治疗组的 OS 延长 2.5 个月(10.9 个月 vs 8.4 个月,HR 0.77,p = 0.019)。无论肿瘤 PD-L1 表达水平如何,均观察到纳武利尤单抗组的生存益处。尽管两组 PFS 没有显著差异(HR = 1.08),但纳武利尤单抗组中位缓解持续时间更长(DOR:6.9 个月 vs 3.9 个月),显示出免疫治疗的优势。两组的 ORR 分别为 19% vs 22%。推荐级别:由于该研究没有入组中国患者,因此中国患者的疗效需进一步数据验证。目前仅对鳞癌患者做 II 级推荐(证据级别 2A)。帕博利珠单抗明确优势人群临床研究:KEYNOTE-181KEYNOTE-181 是一项国际多中心的随机对照 III 期临床研究,中国亚组贡献了 123 例复发性局部晚期或转移性食管癌患者,随机接受帕博利珠单抗(62 例)或化疗(61 例)治疗。相比 KEYNOTE-181 的整体研究人群的治疗数据,中国患者免疫治疗的 OS 获益更显著,死亡风险降低幅度是整体研究人群数据的 3 倍(45% vs 15%,HR 分别是 0.55 和 0.85)。在 PD-L1 表达阳性(CPS ≥ 10)的人群中,亚洲和中国人群的中位 OS 分别达到 12.5 个月和 12.0 个月,都超过了整体人群的 9.3 个月。推荐级别:鳞癌且 CPS ≥ 10 的患者。由旧版指南中的 III 级专家推荐「晋升」为 I 级推荐,证据级别也由 2B 调整为 1A。卡瑞利珠单抗——中国食管鳞癌免疫治疗的里程碑临床研究:ESCORTESCORT 是我国首项晚期食管癌的随机、化疗药对照、多中心Ⅲ期临床研究,共纳入 457 例一线化疗失败的晚期食管鳞癌患者(卡瑞利珠单抗组和化疗组分别为 228 例和 220 例)。两组的中位 OS 分别为 8.3 个月 vs 6.2 个月,卡瑞利珠单降低死亡风险约 30%。两组的 ORR 分别是 20.2% vs 6.4%,DOR 分别是 7.4 个月 vs 3.4 个月,并且无论 PD-L1 表达状态,患者都可以从卡瑞利珠单抗治疗中获益。安全性方面,卡瑞利珠单抗的耐受性良好,3 级及以上药物相关不良事件(TRAE)发生率比化疗组减半(19.3% vs 39.5%)。推荐级别:I 级推荐(鳞癌,1A 类证据)信迪利单抗——蓄势待发的 PD-1 抗体临床研究:ORIENT-2ORIENT-2 是一项随机 II 期研究。入组 190 例一线治疗失败的晚期食管鳞癌患者,1:1 随机给予信迪利单抗或研究者决定的紫杉醇/伊立替康标准剂量化疗。两组的中位 OS 分别为 7.2 个月 vs. 6.2 个月(HR 0.70,P = 0.034),低中性粒淋巴细胞比(NLR)患者的中位 OS 更长(HR 0.54,P = 0.019)。信迪利单抗组的 ORR 更高,两组分别是 12.6% vs 6.3%。在 PD-L1(TPS)≥ 1% 的亚组中,两组 ORR 分别为 20.2% vs 0,PD-L1 ≥ 10% 亚组为 35.7% vs 0。两组的 DOR 分别为 8.3 个月 vs 6.2 个月。由于数据刚刚在 ASCO 上公布,本次更新的指南中没有信迪利单抗推荐。总 结根据最新版《CSCO 食管癌诊疗指南》,对于食管癌二线治疗,I 级推荐的免疫治疗药物包括卡瑞利珠单抗和帕博利珠单抗,但帕博利珠单抗仅推荐用于 PD-L1 CPS ≥ 10 的患者。纳武利尤单抗目前为 II 级推荐,需要更多中国患者数据支持。信迪利单抗需要进一步 III 期研究印证。
众所周知,手术治疗是清除癌症最普遍和最有效的方法之一,但现实往往比一刀切的理想复杂得多。不是所有的肿瘤都能手术治疗,也不是所有的肿瘤患者都能承受手术治疗。高龄肿瘤患者日益常见,高龄患者常常伴随许多老年疾病,而且症状常常是比较严重,如长达数十年的糖尿病、高血压、心功能不全等,身体脏器功能不全等。随着人们对体检的重视,早癌的发现越来越常见,但即使是早期发现的癌症,在临床上处理起来也是相当棘手。有什么办法能够解决这一临床新的重大命题?于是,一种媲美手术、无创安全高效的治疗手段应运而生,那就是立体定向放疗。 先来看一个病例:患者,男,71岁,因高血压3级,心力衰竭于2018年8月急诊入院心内科,CT发现左下肺占位,大小约3.5*2.9cm,肺门、纵隔淋巴结阴性,积级治疗后心功能平稳后给予左下肺占位穿刺活检,病理示:中低分化鳞状细胞癌,靶向药相关基因: EGFR -,ALK -,ROS1-。既往“类风湿关节炎”,10年激素治疗,2型糖尿病2年。,实验室检查:血糖10.9nmol/L,BNP 757.9pg/ml,D-二聚体4.22mg/L。辅助检查:心脏彩超:射血分数37.4%,左室壁运动不协调,左室下壁心肌缺血,左、右房扩大,二、三尖瓣中度反流,主动脉瓣轻度反流,肺动脉压升高,左心功能降低。心电图:窦性心律,偶发房性早搏伴心室内差异性传导。诊断:1、左肺中低分化鳞状细胞癌(pT2N0M0),;2、高血压病3级(很高危):心功能Ⅲ级;3、2型糖尿病; 4、类风湿关节炎;什么治疗?外科会诊:心功能差,手术风险大,不考虑?患者及家属商量后:观察!一年后再次复查CT示:左下肺占位,大小约6.5*5.5cm,较前明显增大,1年的观察,肿瘤明显进展怎么治疗?成为摆在面前的棘手问题!结合新引进的先进瓦里安TrueBeam数字化直线器,采取图像引导立体定向放疗新技术,为患者燃起新的希望。什么是立体定向放疗?通俗地讲就是利用高度精准的放疗技能,将根治性的放射剂量通过外照射方式聚焦到肿瘤部位,达到消灭根治肿瘤的目的。其特点,一能通过影像引导技术能准确地找到肿瘤所在的位置;二是治疗精确度能够达到毫米级,有效减少对周围正常组织的照射;三是可以大幅度提高单次放疗剂量。立体定向放疗的优势是什么?2019年1月国际顶尖医学杂志《柳叶刀·肿瘤学》公布的结果显示,立体定向放疗对无法进行手术治疗的1期(肿瘤未扩散)非小细胞肺癌患者的疗效不亚于手术治疗,是一种理想的早期非小细胞肺癌患者手术治疗的替代治疗手段。其优势非常明显:第一、立体定向放疗精准度提高,照射范围缩小,有效减少了对肿瘤周围的正常组织的损害,大幅度减少了并发症的发生。第二、立体定向放疗的治疗周期大大缩短。常规放疗通常需要6周左右的时间,立体定向放疗一般1-5天即可完成。对患者及家属正常生活的干扰大大降低。最后,立体定向放疗无非常明显的治疗性反应和损伤,治疗结束当天就可出院。立体定向放疗需要什么条件?1、4D-CT(四维CT)模拟定位技术,能更准确地了解病变在治疗中的动态变化,了解肿瘤活动范围和治疗幅度。2、图像引导,在患者每次治疗前和治疗中必须进行图像验证,保证治疗不能脱靶,实现精准打击。3、容积调强放疗技术(VMAT),即采用独特的剂量优化算法,可以精准的通过360度的旋转投放剂量到靶区,进行单个或多弧面的调强放射治疗,实现快速投照和剂量优选,避免剂量在时间和空间的偏差。同时这一新技术还需要治疗计划软件和质控设备,并且在软件上由经验丰富的放疗医师、物理师及治疗师等完整治疗团队的配合。治疗经过患者经过一周立体定向放疗,治疗结束当天顺利出院,无需担心并发症,1月后复查CT,奇迹出现,患者肿瘤缩小90%以上,而且没有任何副作用。治疗结束,肿瘤明显消退肺部立体定向放疗的适应证 1、早期肺癌,肺部“孤立”病灶(肿瘤小于5厘米,小于3厘米更佳)、没有其他部位转移,患者因各种原因不能手术、或不愿手术;2、肺癌的“寡转移“病灶,如脑转移(目前公认的是小于3个病灶,直径小于3厘)、肺转移、肺转移等。立体定向放疗可成为除手术治疗早期肿瘤患者的另一选择。当然,手术治疗仍是早期肺癌治疗的优先选择希望广大读者能记住疗效媲美手术切除的立体定向放疗,一起见证立体定向放疗治愈更多的早期肿瘤患者!
食管癌是全球第八大常见癌症,是癌症死亡的第六大常见原因。它有两种显性组织学类型:食管腺癌和食管鳞状细胞癌。放射治疗是食管癌的有效治疗方式之一,而食管穿孔是食管癌放疗过程中或放疗后严重的并发症,一旦出现,多数患者短期内死亡。在临床工作中如何预防食管穿孔?食管癌放疗穿孔原因及危险因素食管癌放疗穿孔主要是因为肿瘤组织消退速度与正常组织的修复速度不均衡所致。肿瘤的消退过快与肿瘤放疗敏感性及照射剂量大、速度快有关。腔内型、蕈伞型食管癌对放疗较敏感,放疗时应警惕穿孔可能。而影响正常组织修复能力的原因有放疗后纤维化,局部血液供应差,合并感染,局部大量炎性细胞渗出。食管癌放疗后局部组织水肿,加上食管癌患者免疫功能减退,容易继发白色念珠菌等真菌感染。食管念珠菌病,尤其是坏死性真菌性食管炎,极易导致食管穿孔。在食管癌放疗发生穿孔的病例中,还有诸多原因扮演着重要角色,如放疗时同步化疗,放疗方式选择内照射等。临床症状食管穿孔的临床表现缺乏特异性,因此容易漏诊或误诊。常见的症状有胸痛、咳嗽、呛咳和发热等。进行性加剧的胸骨后或背部剧烈疼痛是食管癌穿孔的主要征兆,临床医生常对此认识不足而单纯予止痛处理。并非所有患者都有典型的胸痛症状:●合并糖尿病者可由于神经病变而感觉迟钝,出现无痛性食管穿孔。●食管-气管(支气管)瘘可出现咳嗽或呛咳,临床医生易误诊为放射性气管炎而单纯予雾化止咳等对症治疗。●消化道细菌可经食管瘘口迅速进入纵隔或肺部,引起纵隔炎、食管周围炎或肺部感染而发热,形成纵隔脓肿时可伴有高热。血常规检查可见白细胞尤其是中性粒细胞显著升高。值得注意的是,当穿孔造成食管主动脉瘘时,可出现Chiari三联征,即胸骨后疼痛、信号性呕血、无症状期后大出血。此病异常凶险,如早期诊断,可争取尽快手术治疗,但抢救成功率极低。治疗方法食管癌放疗穿孔的一般处理原则是尽早闭合瘘口,禁食,控制感染,抑酸,充分营养支持,维持水、电解质及酸碱平衡。闭合瘘口的具体方法有手术治疗、介入治疗。1.手术治疗手术治疗食管癌穿孔效果较为明显,优于一般保守治疗。但由于食管癌放疗穿孔患者一般体质较差,组织愈合能力欠佳,加上放疗对正常组织器官的不良反应,术后可出现较多并发症,常见的有吻合口瘘、切口感染、胸腔包裹性脓胸、重症肺炎、呼吸衰竭、心律失常、心脏骤停、应激性消化道大出血和喉返神经损伤等。因此,要严格把握手术适应证,慎重选择患者,正确选择手术术式,积极防治并发症,提高手术成功率。2.营养支持肿瘤本身是一种消耗性疾病,加上食管穿孔患者不能进食,将导致患者营养状况每况愈下,故加强食管癌穿孔患者的营养支持十分重要。其主要手段包括鼻饲、胃造瘘、肠内营养。3.静脉用药静脉用药主要包括静脉营养支持、抗感染两方面。对于不能进食的患者,其营养全部从静脉补液获得,已行鼻饲或者造瘘者,可根据情况减少补液量,但总体要求是提供人体必需的能量,维持水电解质平衡,必要时静脉滴注白蛋白、脂肪乳。食管癌穿孔部位存在不同的感染,临床上感染能否有效控制是治疗成败的关键。小结食管穿孔是食管癌放射治疗的严重并发症之一,死亡率高,因此,在临床工作中,要重视食管癌放疗穿孔的预防,对于有二程放疗、囊外淋巴结累及食管、总生物剂量>100Gy、T4、腔内放疗等危险因素的人群,要加强营养支持,纠正贫血,密切观察放疗反应。对出现胸痛、咳嗽等症状者,应高度警惕穿孔可能,尽早干预,必要时停止放疗。对怀疑穿孔者,可行泛影葡胺造影、食管CT等检查,尽早明确诊断,争取尽快手术修补瘘口。若不能手术治疗,可以采取覆膜支架置入术、胃肠造瘘术或鼻饲营养等姑息疗法(若已形成纵隔脓肿,可先置入导管引流),改善患者营养状况,提高生活质量,延长生存期。参考文献1、食管癌放疗穿孔防治研究进展,中华肿瘤防治杂志,2017,24(7):501-506.2、食管癌放疗后并发食管穿孔的临床治疗研究,China Continuing Medical Education,2016,29(8):86-87.